Одна из лучших опер Гуно, «Ромео и Джульетта» (1867) стала и одним из наиболее удачных воплощений трагедии Шекспира. Главный акцент сочинения — «драма через лирику» (Михаил Мугинштейн): вражда семей уходит на второй план и служит фоном любовной истории. Основой драматургии становятся монологи и четыре великолепных дуэта главных героев: в них раскрывается вся история их отношений. Именно в «Ромео и Джульетте» Гуно, вслед за его же «Фаустом», окончательно сложилось новое направление оперного искусства второй половины XIX века — лирическая опера (drame lyrique).

В России опера ставилась нечасто. Этапным стал спектакль Большого театра (1941; возобновление — 1945); в обоих случаях в заглавной партии блистал лучший русский Ромео Сергей Лемешев.

Нынешнюю постановку в Новой Опере — первую в России за 40 лет — осуществил известный французский режиссер, художник и сценограф Арно Бернар. Российским зрителям он известен постановками в Михайловском театре («Жидовка» Ф. Галеви, 2010; «Богема» Дж. Пуччини, 2011; спектакль был номинирован на Российскую национальную театральную премию «Золотая маска»). Музыкальный руководитель — приглашенный дирижер Новой Оперы Фабио Мастранджело. 17 января 2014 года под его управлением театр представил концертное исполнение «Ромео и Джульетты» (в рамках Крещенского фестиваля).